PACAP - et nyt spor i forståelsen og behandlingen af migræne

Forskere retter i stigende grad deres opmærksomhed mod signalstoffet PACAP for at forstå, hvorfor nogle mennesker rammes af migræne. Meget tyder på, at PACAP spiller en vigtig rolle ved sygdommen. En bedre forståelse af PACAP kan samtidig bane vejen for en ny form for forebyggende behandling.

Hvad er PACAP?

PACAP er et signalstof, også kaldet et neuropeptid, som findes naturligt i kroppen i to nært beslægtede former: PACAP-38 og PACAP-27. Tallene angiver, at molekylerne består af henholdsvis 38 og 27 aminosyrer. PACAP har en række forskellige funktioner. Det er blandt andet involveret i kommunikationen mellem nerveceller og påvirker blodkar og dele af nervesystemet.

For migræneforskere er PACAP blevet særligt interessant, fordi stoffet påvirker det såkaldte trigeminovaskulære system. Det er et netværk af nerver og blodkar i og omkring hjernen, som spiller en central rolle i udviklingen og formidlingen af migrænesmerter.

PACAP kan blandt andet udvide blodkar og påvirke nerveceller og immunceller. Stoffet kan derfor være med til at aktivere eller forstærke de smertesignaler, der indgår i et migræneanfald. Der er dog stadig meget, forskerne ikke ved. PACAP virker gennem flere receptorer, og det er endnu ikke fuldt klarlagt, hvilke receptorer og celletyper der er vigtigst ved migræne.

PACAP kan fremkalde migræneanfald

Noget af den stærkeste dokumentation for PACAPs betydning kommer fra forsøg med mennesker.

I disse forsøg har forskere givet PACAP direkte i blodet til personer med migræne. PACAP kan fremkalde egentlige migræneanfald hos personer, der i forvejen har migræne, mens raske personer typisk får mildere hovedpine og ikke reagerer med migrænelignende anfald på samme måde.

I et af de tidlige forsøg fik 7 ud af 12 personer med migræne uden aura et migræneanfald efter infusion med PACAP-38. Ingen fik migræneanfald efter placebo. Senere studier har vist, at også PACAP-27 kan fremkalde migræneanfald.

Resultaterne viser ikke alene, at PACAP findes i forbindelse med migræne. Sammen med den øvrige eksperimentelle og kliniske forskning giver de stærk støtte til, at PACAP er involveret i de biologiske mekanismer, der kan føre til et anfald.

Et nyt behandlingsmål

Opdagelsen førte til et oplagt spørgsmål: Hvis PACAP kan være med til at udløse migræne, kan man så forebygge migræne ved at blokere PACAP-systemet? Det er netop det, forskere og lægemiddeludviklere undersøger.

De første kliniske forsøg var rettet mod PAC1-receptoren, som PACAP binder sig til med høj affinitet. Et antistof mod PAC1-receptoren viste imidlertid ingen forebyggende effekt hos mennesker. Derfor begyndte forskerne i stedet at undersøge, om det var mere effektivt at blokere selve PACAP-molekylet.

Et antistof rettet mod PACAP, bocunebart, som tidligere blev kaldt Lu AG09222, er blevet undersøgt hos mennesker med episodisk eller kronisk migræne, hvor flere tidligere forebyggende behandlinger ikke havde virket tilfredsstillende.

I HOPE-studiet blev deltagerne tilfældigt fordelt til en enkelt intravenøs behandling med forskellige doser af antistoffet eller placebo. I gruppen, der fik 750 mg, faldt antallet af migrænedage i løbet af de første fire uger med gennemsnitligt 6,2 dage om måneden, sammenlignet med 4,2 dage blandt dem, der fik placebo. Behandlingen blev generelt tålt godt, men der forekom bivirkninger, og studiet var for kort til at afklare sikkerheden på længere sigt.

Resultaterne er siden blevet fulgt op i PROCEED, et større fase IIb-studie med 431 deltagere i den intravenøse del. Her gav én af tre undersøgte doser af bocunebart en statistisk signifikant reduktion i antallet af månedlige migrænedage over 12 uger: 4,24 dage mod 2,86 dage med placebo, svarende til en forskel på 1,38 dage. De to øvrige doser adskilte sig ikke statistisk signifikant fra placebo. Der blev ikke identificeret nye sikkerhedssignaler. Resultaterne støtter den videre udvikling af behandlingen, men viser også, at den optimale dosis fortsat skal fastlægges.